El impacto de los biosimilares

Source: Alan Hippe, CFO Roche, London, November 2015

El pasado mes de marzo la FDA aprobó Zarxio (Sandoz), el primer biosimilar en EE.UU., una versión de Neupogen (filgrastim, de Amgen), que se emplea para tratar la neutropenia. El ahorro que este tipo de productos supondrá para los pagadores puede ser considerable. Así, Rand corporation ha estimado que hasta el 2024, sólo en los EE.UU., el uso de los biosimilares supondrá un ahorro superior a los 44.000 millones de dólares. Cientos de compañías trabajan en la actualidad en este emergente mercado, quienes desarrollan o comercializan más de 700 productos. De los 10 productos más vendidos a nivel mundial, seis son biotecnológicos (compuestos por proteinas o moléculas complejas), de los cuales el líder es Humira (adalimumab), comercializado por Abbvie para la artritis reumatoide y cuya patente vencerá a finales de 2016.

La inversión necesaria para poner un biosimilar en el mercado es considerablemente superior a la de un genérico. Mientras que el desarrollo de un genérico puede costar entre 1 y 4 millones de dólares,  un biosimilar requiere unos 7-8 años de desarrollo y una inversión estimada entre los 100 y los 250 miillones de dólares. Según Thomson Reuters, el mercado global de biosimilares alcanzará en 2020 un tamaño de unos 25.000 millones de dólares.

En Europa los biosimilares se empezaron a comercializar en 2006, por lo que la experiencia clínica acumulada ya es muy vasta. No obstante el grado de adopción varía significativamente entre los diferentes países. Mientras en Polonia los biosimilares suponen ya un 80 por ciento de la categoría, en Noruega un 67 por ciento y en Finlandia y Hungría un 33 por ciento, en Alemania y España apenas representan el 10 por ciento. Y en Gran Bretaña y Francia su penetración es aún incipiente.

A medida que los productos establecidos vayan perdiendo la patente, los biosimilares se llevarán una parte de sus ventas. Grandes compañías, como Abbvie, Roche o Pfizer, van a sufrir durante los próximos años la competencia de biosimilares. Sólo en el caso de Humira hay 11 biosimilares bajo desarrollo, que esperan competir cuando el producto pierda su patente a finales del presente año. Para otras compañías, la competencia aún tardará en llegar, como le ocurre a BMS, o tienen una menor exposición a los biológicos, como es el caso de Merck.

En Europa, Remicade (infliximab, de J&j) empezó hace un año a sufrir la competencia de un biosimilar, fabricado por la surcoreana Celltrion (en EE.UU. se encuentra todavía bajo revisión). Compañías como Roche ya han calculado el posible impacto que los biosimilares tendrán en su facturación. En 2018 sus tres biológicos principales, Mabthera, Herceptin y Avastin, perderán la patente. No obstante, Roche ya dispone en su pipeline de productos en fases avanzadas de desarrollo, llamados a reemplazar a los anteriores.

Los biosimilares constituyen el próximo precipicio para las farmacéuticas, pero está aún por ver cuál será su dimensión, aunque algunos indicios apuntan a que será mayor de lo inicialmente previsto.

Acontecimientos destacados en el sector farmacéutico en 2013

Fusiones y adquisiciones

Comenzando por las operaciones de integración, aunque este año no ha habido megafusiones, sí se han producido algunas adquisiciones dignas de mención. A finales de agosto se hizo pública la compra de Onyx por Amgen, por 10.400 millones de dólares. De este modo, la mayor biotecnológica del mercado se hizo con Kyprolis (carfilzomib), un prometedor producto para el tratamiento del mieloma múltiple. Asimismo Amgen consiguió incorporar a su cartera Nexavar (sorafenib) y Stivarga (regorafenib), dos productos oncológicos que habían sido licenciados a Bayer.

En un post anterior dábamos cuenta de los esfuerzos de Pascal Soriot, el nuevo CEO de AstraZeneca, por enderezar el rumbo de la compañía mediante licencias, acuerdos de colaboración y adquisiones que le permitieran reforzar el pipeline y pontenciar el crecimiento y destacábamos las adquisiciones de Omthera (especialista en cardiovascular), Pearl (especialista en respiratorio) y Amplimmune (especialista en oncología).

En junio, Johnson & Johnson protagonizó otra de las operaciones de integración al adquirir por un monto total de 1.000 millones de dólares (650 desembolsados inicialmente y 350 ligados a hitos) Aragon Pharmaceuticals, una compañía especializa en fármacos para cánceres sensibles a hormonas. J& J reforzaba así su liderazgo en el desarrollo de medicamentos para tratar el cáncer de próstata.

Biosimilares

Este año ha sido testigo de un gran avance en la carrera por comercializar biosimilares de anticuerpos monoclonales, cuando la Comisión Europea dio su aprobación a Hospira y Celltrion (el socio licenciante) para comercializar Inflectra (infliximab), el primer anticuerpo monoclonal biosimilar en la región. Además Inflectra obtuvo la aprobación para el tratamiento de la artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y psoriasis, las mismas indicaciones que tiene Remicade, el producto de referencia.

El uso de biosimilares de anticuerpos monoclonales podría suponer un ahorro para los sistemas sanitarios europeos de 20.400 millones de euros hasta 2020. En parte dependerá de la velocidad de adopción por parte de los prescriptores. En la actualidad hay dudas sobre si los médicos incorporarán con rapidez este tipo de productos a su vademécum.

Entre quienes ven amenazado su negocio con la aparición de biosimilares, Roche está teniendo un notable éxito en proteger su franquicia. Por un lado en 2012 consiguió proteger su posición en cáncer de mama positivo para HER2 con la aprobación y lanzamiento de Perjecta (pertuzumab) y posteriormente reforzando aún más su posición con la aprobación hace unas semanas de Kadcyla (T-DM1). Asimismo la FDA ha aprobado recientemente la comercialización de Gazyva (obinutuzumab), el sucesor de Rituxan, y espera ahora recibir la autorización de las autoridades europeas.

Investigación y Desarrollo

En el terreno de la I+D, la inmunoterapia del cáncer fue la protagonista indiscutible de la pasada reunión anual de ASCO y los editores de Science la han elegido como revelación del año. Parece que los esfuerzos de los investigadores a lo largo de pasadas décadas empiezan a dar sus frutos y están conformando un nuevo paradigma en el tratamiento del cáncer.

Dos son la técnicas que se están desarrollando. Una de ellas consiste en la modificación genética en el laboratorio de células T del paciente con el fin de potenciar su capacidad para atacar al cáncer y volverlas a introducir en el organismo. La otra técnica emplea anticuerpos PD-1/PD-L1 para neutralizar los receptores PD-1, desactivando así un freno que impide que el sistema inmune ataque a las células cancerosas. Este es el caso de lambrolizumab (Merck & Co) o de nivolumab (BMS).

Algunas de las más importantes innovaciones han venido de la mano de grandes biotecnológicas. Así, la pasada primavera la FDA concedió a Biogen Idec la aprobación de Tecfidera (dimetil fumarato o DMF), un nuevo fármaco que se administra por vía ora para el tratamiento de la esclerosis múltiple. Este medicamento viene a competir con Aubagio (teriflunomide), que fue aprobado en 2012, y Gilenya (fingolimod) aprobado en 2010, administrados también por vía oral.

Por su parte, Gilead ha obtenido de la FDA la aprobación de Sovaldi (sofosbuvir), un inhibidor de la polimerasa análogo de nucleótido que se administra una vez al día por vía oral para el tratamiento de la infección por hepatitis C crónica como componente de un tratamiento antiviral combinado.

La FDA reconoció que Sovaldi ofrecía importantes avances en el tratamiento con respecto a otras opciones disponibles y le otorgó por ello prioridad en la evaluación.

Genéricos y pérdida de empleos

Durante 2013 los medicamentos genéricos han seguido presionando a la baja el gasto farmacéutico, una tendencia que dura ya más de una década y que ha determinado el recorte de miles de puestos de trabajo en la industria.

Según la consultora de recursos humanos Challenger, Gray & Christmas, entre enero y noviembre de este año se han perdido 21.234 empleos.

Mercados emergentes

Los recortes en los precios y la erosión causada por la competencia de los genéricos se ha dejado sentir también en los mercados emergentes, entre los que destaca China, que han mostrado este año signos de desaceleración. Por ello los inversores han adoptado ahora una actitud de mayor prudencia.

En julio empleados de GlaxoSmithkline fueron acusados en China de sobornar a médicos para conseguir un mayor uso de sus medicamentos en los hospitales. Otras compañías farmacéuticas fueron investigadas por las autoridades chinas y sancionadas por malas prácticas. Estas acciones forman parte de la campaña emprendida por la nueva cúpula china, encabezada por el propio presidente Xi Jinping, para luchar contra la corrupción y el despilfarro en la Administración.

Transparencia y ensayos clínicos

Por último, el debate sobre la transparencia en el uso y el acceso a la información de los ensayos clínicos ha adquirido una especial relevancia este año (ver aquí y aquí). En julio, las patronales americana (PhRMA) y europea (EFPIA) emitieron conjuntamente un documento que recoge sus directrices sobre esta cuestión. Aunque la industria ha ido dando pasos en el sentido de aumentar la transparencia, todavía son muchos los que consideran que no son suficientes. Tras recibir más de 1.100 comentarios, el consejo de administración de la Agencia Europea del Medicamento (EMA) debatirá el próximo mes de marzo su política de transparencia, cuya publicación se esperaba para el 30 de noviembre y su entrada en vigor el próximo 1 de enero.

Este mismo mes Pfizer ha anunciado la puesta en marcha de un sitio web que ofrece a investigadores cualificados un formulario y un procedimiento para que puedan solicitar a partir del 1 de enero el acceso a datos de pacientes anónimos de los ensayos clínicos patrocinados por la compañía sobre productos / indicaciones aprobados (o discontinuados) completados y publicados en clinicaltrials.gov durante los últimos 24 meses.

Recientemente la FDA se propuso dar más transparencia a las solicitudes de aprobación de productos, por lo que decidió abrir hasta el 31 de octubre la página para recoger comentarios por vía electrónica. Próximamente veremos cuál es el próximo paso de la agencia norteamericana.

Más fusiones y nuevos genéricos en 2010

La mayoría de informes de los principales analistas del sector prevén para 2010 un crecimiento significativo del mercado farmacéutico global, que según IMS se situaría entre el 4 y el 6 por ciento, sobrepasando los 825.000 millones de dólares. Los vencimientos de patentes y el menor potencial de venta de las innovaciones que se esperan explican en parte la moderación del crecimiento. Los pronósticos apuntan a que ésta será la pauta al menos hasta 2013. Los países emergentes son los que continuarán experimentando un mayor dinamismo, especialmente los de la región de Asia-Pacífico, cuyo desarrollo se ve favorecido por un marco legal menos exigente y unos costes operativos más bajos. Por ello, no es de extrañar que compañías como GlaxoSmithKline, Sanofi-Aventis, Abbott o Pfizer consideren la penetración en los mercados emergentes como uno de los pilares fundamentales de su estrategia global.

En el caso de las grandes farmacéuticas el crecimiento vendrá determinado principalmente por operaciones de fusión o adquisición. Así lo pone de manifiesto un reciente informe de Datamonitor, cuyas conclusiones muestran que dos terceras partes del crecimiento de estas compañías se deben a estos procesos. Cabe suponer que a medida que mejore la situación económica y haya más recursos financieros disponibles, aumentarán las posibilidades de que se produzcan nuevos procesos de integración. El sector de los genéricos acelerará su expansión, favorecido por los importantes vencimientos de patentes que tendrán lugar, sobre todo hacia 2011. Nuevos genéricos competirán en 2010 con marcas (como Aricept, Arimidex, Cozaar, Taxotere) cuya facturación conjunta supera actualmente los 15.000 millones de dólares. Además, en estos momentos el sector está pendiente del desenlace de la venta de Ratiopharm. En la recta final Teva y Pfizer son prácticamente quienes se disputan quién será el nuevo propietario. Teva, líder mundial del sector de genéricos, continúa su crecimiento imparable y su capitalización supera ya a la de Eli Lilly y se equipara a la de Bristol-Myers Squibb.

En el ámbito de los biosimilares, Japón ha aprobado en 2009 su procedimiento de registro y se prepara para introducir el primer producto. Por su parte Estados Unidos puede hacer lo propio en 2010, sentando así las bases para el despegue de este segmento, cuyo desarrollo se verá favorecido por los vencimientos de las patentes de epoetina alfa, filgrastim, insulina glargina, interferón alfa, interferón beta 1a y hormona del crecimiento. Uno de los puntos clave del debate en Estados Unidos ha sido el del tiempo de exclusividad. Tras varios meses de tiras y aflojas, la mayoría de legisladores llegaron a consensuar un periodo de 12 años. El vuelco electoral en los recientes comicios del estado norteamericano de Massachusetts puede hacer que se rompa este consenso y que se tenga que negociar desde el principio.

El nuevo escenario que surge a partir de los comicios de Massachusetts supone un serio obstáculo para los demócratas en su intento de reformar la sanidad, uno de los principales objetivos del programa del presidente Barack Obama. Los demócratas se ven ya reflejados en Sísifo, el célebre personaje de la mitología griega que fue condenado en el infierno a empujar una piedra colina arriba que retrocedía de nuevo antes de alcanzar la cumbre, lo que le obligaba a empezar de nuevo. Ahora, a menos que los demócratas aprueben sin cambios lo aprobado en el Senado, los republicanos podrán aplicar en la cámara alta la técnica del filibusterismo y bloquear la aprobación de la ley. Los inversores, anticipando la victoria republicana y convencidos de que el nuevo escenario favorece los intereses del sector sanitario, hicieron subir con sus compras la cotización de las acciones.

El futuro no está en los genéricos

El conocido aforismo no suele fallar: siempre solemos acordarnos de Santa Bárbara cuando truena. Nos hallamos en situación de pandemia oficialmente declarada, fabricando vacunas contra reloj, con una capacidad de producción insuficiente que permita vacunar a toda la población, a poder ser antes de que el invierno alcance el hemisferio norte, y con la actual crisis económica como trasfondo del cuadro. Que ante semejante coyuntura la OMS salga en defensa de la industria innovadora no resulta sorprendente. Aunque sí resulta lamentable que tenga que producirse una situación grave desde el punto de vista sanitario para reconocer la necesidad de estimular la innovación farmacéutica con patentes lucrativas u otro tipo de incentivos, como ha defendido recientemente Margaret Chan, directora general del citado organismo internacional.

Y al tiempo que Chan rompe una lanza a favor de la industria innovadora, la comisaria europea de competencia Neelie Kroes aparece poniendo el contrapunto al señalar a este sector con el dedo acusándolo de prácticas anticompetitivas con el fin de demorar la entrada de genéricos al mercado. La escena resulta cuando menos chocante y bien merece una pausada reflexión. A este respecto no tengo la intención de repetir nuevamente mi opinión sobre el tema, pues ya lo hice en este blog el pasado diciembre y continúa siendo la misma.

En esta ocasión se trata de analizar por dónde puede ir el futuro del sector, cuya situación ha cambiado de modo sustancial a lo largo del período analizado por la comisaria Kroes en su informe. El cambio ha sido tan profundo que empieza a dejar de tener sentido hablar de industria de marca e industria de genéricos, pues sus límites se están difuminando cada vez más. Ambas se van entremezclando, si se me permite la comparación, como lo hacen las aguas del río Negro y el río Solimões cuando se encuentran para formar el Amazonas. A medida que vayan venciendo las patentes de los productos de marca, los biológicos de marca van a ir ganando mayor protagonismo. Finalmente, éstos serán los productos más vendidos. Por ejemplo, en el segmento de los medicamentos para tratar enfermedades autoinmunes ya se da esta particularidad al estar dominado por anticuerpos monoclonales (Avastin, Humira, Rituxan, Herceptin, etc.). En los próximos cinco años, la mayoría de los blockbuster de este nicho serán biológicos.

Los genéricos actuales son pequeñas moléculas que resultan fáciles de replicar. Por el contrario, los productos biológicos son mucho más complejos de producir, por lo que el futuro no está en los genéricos, un mercado de commodities que estará dominado por un puñado de compañías que fabricarán grandes volúmenes a un bajo coste. El futuro seguirá estando en la innovación, ya sea para conseguir nuevas moléculas o para elaborar biosimilares. A las empresas de genéricos actuales no les va a quedar más remedio que innovar. Si no quieren quedarse atrás deberán invertir mucho más, como ya hace Teva. Pero, con el grado de rivalidad actual y los niveles de precios a los que se está llegando, apenas hay margen de maniobra para actuar.

En la actualidad la inmensa mayoría de medicamentos todavía se administran por vía oral. Estos necesitan por lo general superar diversos obstáculos (tubo digestivo, metabolismo hepático, proteínas plasmáticas, etc.) antes de alcanzar su diana terapéutica. La situación ideal sería la de poder administrar el fármaco directamente en el lugar donde debe ejercer la acción. Por ello, prevemos que buena parte de la innovación futura va a ir en esta dirección y el valor añadido de nuevos medicamentos estará en formas galénicas hasta ahora desconocidas y en los dispositivos de aplicación, como sucede en el mercado de las insulinas con los bolis o plumas, donde los competidores tradicionales (Novo, Eli Lilly,…), a base de innovar en éstos, consiguen mantener su liderazgo.

Biotecnológicas agonizantes

Se precisa encontrar con urgencia 84.000 millones de dólares de facturación. No es un anuncio por palabras, se trata de la cantidad necesaria para reemplazar los ingresos que generan productos cuya patente está próxima a vencer, de acuerdo con una información reciente de Bloomberg. Así, mientras buena parte de las compañías líderes del sector farmacéutico se aproximan al conocido como 'precipicio de las patentes', un buen puñado de las llamadas biotecnológicas se acerca velozmente a otro precipicio mucho más peligroso: el precipicio financiero. Es decir, el agotamiento de efectivo con el que seguir financiando sus proyectos. "La industria farmacéutica esquiva la crisis. Por lo menos, la crisis financiera". De este modo comenzaba un reportaje publicado hace unos días en el suplemento dominical de un importante rotativo nacional. Lamentablemente, esta afirmación no responde a la realidad. La fuerte restricción de crédito que padecen actualmente los mercados financieros limita enormemente las posibilidades de supervivencia de bastantes compañías que cuentan con limitados recursos, sobre todo en Estados Unidos, que es el país donde la crisis se está dejando notar con mayor intensidad.

Por otro lado, la firma de capital riesgo Burrill & Co., con sede en San Francisco y que invierte en el sector salud, declaraba recientemente a The Wall Street Journal que a 120 de 360 biotecnológicas cotizadas les queda efectivo para menos de seis meses, mientras que hace un año eran tan sólo una docena las que se encontraban en esta situación. Desde el pasado noviembre diez biotecnológicas se han declarado en bancarrota. Muchas de las pequeñas firmas confían en que alguna de las gigantes del sector repare en ellas y decida adquirirlas. Pero las líderes del sector están invirtiendo en grandes adquisiciones y las megafusiones anunciadas las últimas semanas reducen las posibilidades de que sus protagonistas decidan invertir recursos adicionales en alguna de las biotecnológicas en apuros. Sobre todo si éstas no generan ingresos o carecen de productos prometedores que se encuentren en su etapa final de investigación clínica.

En este sentido, destaca que algunas firmas buscan volverse más atractivas a un tercero fusionándose entre ellas. Este parece ser el caso de GPC Biotech AG, una biotecnológica alemana que hace un mes decidió unirse a la tejana Agennix Inc. y ahora busca uno o más socios para desarrollar la talactoferrina (con potencial antitumoral) antes de quedarse sin efectivo en 2010. Para complicar un poco más la situación de las biotecnológicas, la Administración de Barack Obama tiene entre sus objetivos aprobar el marco legal de los biogenéricos. Las compañías demandan que el periodo de protección sea similar al del resto de medicamentos.

El verdadero futuro de la industria pasa ineludiblemente por la innovación. Sin innovación no hay progreso posible. El frenazo en el crecimiento de las grandes farmacéuticas no hay que achacarlo tan sólo a las políticas gubernamentales o a las presiones de las aseguradoras. La continua demanda de beneficios por parte de los accionistas y la competencia de genéricos han llevado a las cúpulas de las compañías a poner un mayor énfasis en el corto plazo y a trasladar paulatinamente el centro de gravedad desde la I+D al marketing.

Sólo de esta forma se puede llegar a comprender las decisiones que han llevado a las grandes megafusiones actualmente en marcha, que se justifican más por los ahorros que por ganar una mayor competitividad en términos de innovación. Es una pena que quienes disponen de efectivo primen el corto plazo, mientras buena parte de aquellas que han conformado durante los últimos tiempos la gran incubadora del sector y poseen el mayor potencial innovador puedan agonizar por falta de recursos.